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这是药明康德“让科学引领”神经纤维瘤病公益论坛系列报道的第5篇，共5篇。更多报道请参见“药明康德”公众号今日其他内容
本周日（5月17日）是世界神经纤维瘤病（neurofibromatosis）日，而今年4月，美国FDA也刚刚批准首款可以治疗这种罕见疾病的突破性疗法。在昨日举办的“让科学引领”神经纤维瘤病公益论坛上，我们邀请到了参与首款神经纤维瘤病新药研发的多方团队，这些来自医药公司、科研院所、以及患者组织的专家，将分享“不走寻常路”的研发模式。对于正在开发的罕见病新药，乃至其他常见病的新药，这些宝贵的一线研发经验都有其可借鉴之处。
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嘉宾名单：
Brigitte Widemann，美国国立癌症研究所（National Cancer Institute）儿科肿瘤学科首席负责人。支持KOSELUGO（selumetinib）这款新药获批的临床试验（NCT01362803），便是由该研究所主要赞助支持的。
Scott Plotkin，哈佛医学院神经学教授，麻省总医院Pappas神经肿瘤中心执行董事。他是参与该临床试验的负责科学家之一，提供了宝贵的指南和建议。此外，他也正在参与brigatinib的临床试验，这是一款有望治疗2型神经纤维瘤病（NF2）的药物。
Annette Bakker，儿童肿瘤基金会主席。这是一家专注NF患者的非营利患者组织，旨在推进研究，拓展知识，改善对NF患者群体的护理。该组织的目标是终结NF。
George Kirk，阿斯利康肿瘤研发部，KOSELUGO全球产品负责人。他的团队与默沙东一道，推动了这款NF1新药的问世。
Mike Humphries，武田肿瘤部，美国区肺癌科学主任。武田公司的brigatinib是一款ALK抑制剂，已获批治疗非小细胞肺癌。目前，科学家们正在评估其治疗NF2的潜力。
主持：Richard Soll，药明康德波士顿办公室负责人和战略计划高级顾问。
以下为实录全文：
Richard Soll：早上好，感谢您和我们一起参加今天的在线研讨会，欢迎您的到来。这场的讨论重点将是两个非传统药物研发的例子，KOSELUGO和brigatinib，它们证明了革新合作的潜力。
KOSELUGO是selumetinib的商品名。它是首款获批治疗1型神经纤维瘤病（NF1）的药物。在美国，KOSELUGO达到了多个里程碑，包括在2018年获得孤儿药资格，罕见儿童疾病认定，突破性疗法认定，以及最终在2020年4月10日获得FDA批准治疗NF1。
Brigatinib是一款获批治疗肺癌的疗法。它目前在临床试验中用于治疗2型神经纤维瘤病（NF2）。它治疗NF2的机制与治疗肺癌的机制不同。
我们很荣幸今天邀请到杰出的患者关爱倡导者，医疗专业人员和科学家，在这一分享他们的洞见和经验。
简短介绍之后，我想开始提问。请问Brigette，您能用简短几句话介绍一下NF1，以及selumetinib的成功开发与传统药物研发有何不同么？这款药物如何进入您的部门进行开发，在临床试验中又发现了什么？
Brigitte Widemann：1型神经纤维瘤病是一种较为常见的遗传疾病，它由于NF1肿瘤抑制基因上的突变导致。大约每3000人中有一例NF患者。这一疾病会导致多种多样的肿瘤和非肿瘤表征，其中很多为进行性，然而以前我们没有获得证明有效的疗法。
我是一名儿科肿瘤学家。在NF1领域，称为“丛状神经纤维瘤”的肿瘤出现在一半NF1患者中，他们中很多是很年轻的患者。这些肿瘤不是恶性的，但是它们会进行性生长，可能导致严重和危及生命的问题。
作为一名肿瘤学家，我对发现NF1的有效疗法很感兴趣。我们克服了很多障碍，得以能够在NCI的儿科肿瘤学分部评估selumetinib作为一种疗法，靶向治疗年幼儿童中的这些肿瘤。让我们感到无比惊喜的是，我们在第一名患者身上就观察到了对药物的响应，然后我们在第二名、第三名患者身上也观察到了响应。在经历了很多个不成功的临床试验后，这个结果让我们非常高兴。
我们观察到肿瘤缩小，它给予我们希望，这款疗法可能给患者带来益处。我们与NCI的癌症疗法评估项目（CTEP）和阿斯利康（AstraZeneca）进行了合作。George Kirk今天也在这里，他会讲到这方面的合作。我们开展了注册性临床研究，还有很多很多其它人投入了很多，这是一个真正的NF社区集体的努力。
这项临床试验在1年内就完成了50名患者的注册目标。我们达到了一个非常有挑战性的目标：不但表明selumetinib能够缩小肿瘤，而且患者能够从治疗中获益，他们感受到身体更好，疼痛更少，生活质量更高。
这些改善最终推动KOSELUGO（selumetinib）获批，而且是针对这些年轻的患者。我们非常兴奋。这是一个很长的故事，有很多、很多人都贡献了自己的力量，包括这里的嘉宾。例如，构建NF患者团体的儿童肿瘤基金会（CTF）。它为这一项目的某些方面提供了资金。
REiNE国际合作（神经纤维瘤病和神经鞘瘤病响应评估工作小组）的领导人Plotkin博士在2011年曾经说：“让我们一起开发能够让临床试验终点标准化的东西。”FDA也非常赞同这一观点。
阿斯利康的团队是非常出色的合作伙伴。他们做了很多工作。只是追踪他们团队工作的一小部分，就让我更了解了一个药物上市需要付出多少心血。
还有很多其它人付出了努力，不过首先也是最重要的，我要提到那些在注册性研究中接受多轮评估的患者们。他们接受这些评估不是为了自己，而是为了帮助我们显示这款药物的疗效。
Richard Soll：阿斯利康对这款药物很熟悉，不仅仅在治疗NF1方面，请问George，从您的视角来看，为治疗NF1进行的药物研发有什么非传统的地方？
George Kirk：这是个好问题。我在Widemann博士说的基础上再补充几点。从我的角度来看，这一开发过程的非传统性体现在以下几点：
第一点Widemann博士也已经提到，就是需要合作。虽然我们在开发药物时通常与学术研究所有很多合作，但是针对治疗NF1的这个开发项目，我们与很多团体合作，设计并且执行了在这些患者中进行的注册性研究。这些团体包括儿童肿瘤基金会（CTF），Widemann博士的团队，神经纤维瘤病疗法加速项目（NTAP），更重要的是NF1患者群体。
第二点，KOSELUGO是首个获批治疗NF1的药物。这是很具有历史意义的。然而对于研发团队来说这是一个挑战，因为没有以前获批的监管先例，对于FDA也是全新的经历。所以，在过去几年里，和FDA一起密切合作非常重要。我们和Widemann博士一起去FDA开会，也让CTF（儿童肿瘤基金会）代表一起参加会议。我们作为一个合作团队参加了与FDA的讨论。在过去的3年里，我们一起与FDA合作，努力让这件事发生。幸运的是，我们做到了这一点。
我想强调的第三点是患者，虽然它听起来很传统。所有医药公司都会讲，患者是我们努力实现的一切的核心。然而在治疗NF1患者的注册性临床试验中，那些患者的故事对于监管审评和监管批准来说是非常关键的。患者描述肿瘤在KOSELUGO治疗后缩小，对帮助FDA理解疗法的临床收益非常重要。
我们将这些患者的故事也纳入了监管申请中。这绝对是非传统的（药明康德相关阅读：拆下肋骨当脖子，多次与死神擦肩……这名19岁的少年，依旧活出了精彩人生）。我们以前通常从传统统计分析的角度来看待这些研究，我们当然纳入了这些分析。然而，患者故事在KOSELUGO获批治疗NF1方面起到了举足轻重的作用。
Richard Soll：非常感谢George。Scott，2型神经纤维瘤病（NF2）可以说是个不同的疾病。您来介绍下它好么？
Scott Plotkin：非常感谢您的邀请。2型神经纤维瘤病（NF2）是我们归在神经纤维瘤病这个术语下的三种疾病之一。
NF2比NF1更为罕见，大概是NF1的10分之一，每25000个婴儿中有一个病例。它的特征是患者更容易出现多种良性肿瘤，包括神经鞘瘤、血管瘤和脊柱室管膜瘤。尤其是神经鞘瘤会出现在前庭神经（第八脑神经）上。这与NF1不同，NF1患者更容易出现神经纤维瘤，那是一种类似，但是不同的神经鞘瘤。虽然它们更容易出现神经鞘瘤上，这一点有共同之处，但是它们是不同类型的神经鞘瘤，有着不同解剖位置。
而且，NF2症状的出现通常较晚，大约在15~25岁之间，而对于NF1患者来说，症状通常出现在10岁前。
虽然很多历史先例将这两种疾病归在一起，但是现在通过遗传学研究，我们知道这是两种不同的疾病，它们需要不同的策略来开发疗法。
Richard Soll：非常感谢。请问Annette，brigatinib的发现可以说是通过一种完全不同的策略，我会说它是“完全非传统”，您能详细介绍一下么？
Annett Bakker：好的，感谢邀请我加入讨论。是的，这是一个非常不同的策略。我们针对NF2的策略是倾听患者的声音，如同George所说。
NF患者团体非常聪明，和其它疾病的患者团体相比，他们承担了非常不同的角色。这些患者找到我们，他们说：“我们读了所有关于已有NF2药物的科学论文，有些人说这个药有效，但是其它人说它无效。”对于患者来说这是非常让人迷惑的。
我们说：“好吧，作为患者倡议团体，我们将向全世界提出这个问题。”我们同时说：“我们将启动一个微型‘对抗癌症’倡议。我们希望全球的专家能够联合起来，解决这个看似无法解决的难题。”
于是团队集结起来，有4个联合首席研究员，他们是Scott Plotkin，Jsishri Blakeley，Wade Clapp, 和James Gusella。他们联合起来说：“我们不但要开发一个临床前研发管线，能够提供进入临床开发的新药，而且我们还要理解为什么有些药物有效，而另外一些药物无效。”在4年里，他们构建了一个独特的临床前研发管线，最终导致brigatinib的发现。
在这个过程的后半段，一个新的组织加入进来，这就是NCAS——国家推进转化科学中心。由于对药物的早期检测并没有发现一款在所有细胞系和所有模型中有效的药物，所以NCAS提议使用它们的筛选能力，来发现其他人没见过的新药物。Brigatinib就是这样的分子。
Brigatinib治疗NF2肿瘤的机理和它获批治疗肺癌的机理并不相同。我们已经递交了科学论文，在这里就不详述了。这一机制与NF2相关，但是它又很让人意想不到，因为获批机制并不是它治疗NF2的机制。
Richard Soll：谢谢。你拿着这些数据去武田寻求帮助支持进一步开发。那么请问Michael，武田是如何支持针对NF2的开发的？这与武田的其它研发项目有何不同？
Mike Humphries：从我的职位，以及brigatinib获批的适应症可以看出，我的专长是肺癌。评估brigatinib在肺癌相关的项目上，我们游刃有余，无论是临床前还是临床期研究。它目前获批在其它治疗手段失败后，用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌。我们准备向FDA递交申请，扩展这款新药的适用范围。
虽然我们在肺癌研究方面很满意，但是随着研究的不断进行，新的科学和数据会不断出现，包括肺癌这个局部领域，在癌症这个更广阔的领域，以及其它疾病领域。
这是一个典型的“我们不知道外面还有什么”的情况。我们设立了一个项目让其它人能够递交进行不同临床试验的申请，并且将数据提交给我们，我们会严格对数据进行评估，然后与这些研究人员进行合作，看看是不是应该将这些项目进一步推进。治疗NF2的项目与我们的这一策略相符，因此我很高兴能够支持它并且推动它的发展。
Richard Soll：太好了，那您如何支持它的发展，您会为临床试验提供药物么？
Mike Humphries：我们为这一临床试验提供资金。这是一个“研究者赞助的临床试验”，我们提供资金，我们利用Plotkin博士和他的团队的专长来进行临床试验。
Richard Soll：借此机会，我想问Scott，您是INTUITT-NF2试验的首席研究员。您认为与典型临床试验相比，它是一个更有效和高效的设计么？
Scott Plotkin：是的，感谢你的问题。在回答你提出的问题之前，我想解释一下，儿童肿瘤基金会在构建这些临床前研发管线时的一个独特之处在于，它坚持让临床医师与临床前专家一起，参与这一研究。
因为这个原因，我和Jaishiri Blakely被纳入这一临床前管线项目，在获得先导化合物之前已经工作了5年。这让我们能够与武田非常高效地合作，他们是非常出色的合作伙伴。
对这一合作，对武田为了开发罕见病疗法而采取的非传统策略，我都赞不绝口。
所以当我们找到了一个在多种临床前模型中表现出广泛活性的先导化合物时，这包括神经鞘瘤、脑膜瘤临床前模型，我们想设计一个独特的，更重要的是，高效的临床试验。因此，我们采用了临床肿瘤学中的一些新颖概念，包括平台试验和篮子试验，并将其应用于NF2。
从“篮子试验”的角度来说，这些试验会把具有相同基因变异肿瘤类型放到一个篮子里。例如你可能有ALK突变肺癌和神经母细胞瘤，那可能是一个临床试验里的两个不同的篮子。
我们的情况是，我们想将由于NF2丢失导致的不同肿瘤类型汇集到一起。在这个情况下，它包括神经鞘瘤、脑膜瘤和室管膜瘤，并且让携带其它肿瘤类型和进行性肿瘤的患者也可能加入临床试验。
这是第一次我们为一个临床试验设定了非常广泛的入组标准。我们希望能够尽可能让更多的患者能够获得有前景的新药物的治疗。
第二个设计上的关键点是，这同时是一个平台试验。在平台试验中，你制定一个共同的入组标准，以及共同的试验终点，这样可以在一个试验中评估多个药物。
例如，所有患者加入名为INTUITT-NF2的平台试验，第一个在这个平台试验中研究的药物是brigatinib。不过我们预计，希望在与武田进行进一步合作之后，临床前管线中筛选出的其他药物也可以加入这个平台试验，如果患者对brigatinib的治疗反应不佳，还可以重新回到平台中，重新随机分组接受其他试验药物的治疗。
目前，如果您要让患者依次尝试不同试验药物，可能需要数年的时间才能让患者进入新的试验。而在平台试验的设计中，我们希望可以将时间从几年缩短到几个月，并希望通过让患者迅速进入不同试验臂，来提供价值。
最后一点，由于这些试验药物的入组标准是通用的，这为罕见病药物之间的比较提供了有益条件——不是具有统计意义的直接比较，但试验中各个组实际上是同质的，这至少可以让我们对不同药物有所了解。这是罕见病药物研发中很不寻常的试验设计，但武田愿意和我们共同前行。
Annette Bakker：补充一点。我们也已经在欧洲开展了同样理念的试验平台，即所谓的“EU-PEARL”，也在组织所有形式NF的平台试验。不到10天前我们刚刚举行会议，达成的共识是INTUITT试验将是在欧洲社区启动的示范试验。通过这种合作，我们正在将许多工作全球化。
Richard Soll：太好了。Scott，INTUITT-NF2试验周期是多长？打算招募多少患者？
Scott Plotkin：我的考虑在于，试验要具有“平台”性质。我们希望可以持续10年左右，并且有一个单独的研究部门。第一个试验药物将是brigatinib，我们希望能够在2-3年内完全实现研发目标。我们有很棒的、齐心协力的合作伙伴。我们希望在10年的平台试验期间开展多款药物的试验。
Richard Soll：感谢补充。在筛选、研发这些化合物的过程中也涉及不少合作，合作对你们的工作有多重要？先从Annette开始分享。
Annette Bakker：我们从来没有把CTF仅仅视为一个资助者，它可以在NF生态系统中扮演着独特的角色。例如，在前面George讲到与监管者的互动时，我们实际上是让患者站在监管者面前，阐述罹患NF对其生活究竟意味着什么。
我们有五六个患者去了FDA，并且和FDA监管人员聊了一个半小时。我们也与医药公司展开各种合作，正是与这些公司的互动，我们得以推进自身力所不逮之事。我们认为自己是在打造一个研发平台，而非为了牟利。对我们来说，不是把东西发表了就算完事，事实上，我们不仅可以促进新发现，还通过提供注册和临床网络等平台，帮助把这些发现转化为临床获益。
让我们回到KOSELUGO的故事，有趣的是我们曾就此发表了一篇文章，这是一个真正的资助团体。CTF曾为一些发现工作提供了种子基金，但是后来NIH和CDMRP（由美国国会主导的医学研究项目）确实投入了很多资金来了解MEK背后的机制，以及丛状神经纤维瘤和其他肿瘤的机制。
CTF在6到8年的时间里向NF Clinical Consortium投入了大约1100万美元，结果证明，如果抑制MEK，就可以缩小肿瘤。我们帮助筹集了首个临床试验所需的种子资金，其后大笔资金又来自NIH 和NCI。
实际上，每位出资者在确保取得成功中都发挥了独特作用，对于brigatinib，情况同样如此。我们提供了资金支持，对Synodos项目进行了相应管理，而Scott和Jaishri则负责与武田沟通。现在我们与武田共同为临床试验提供资金，从这里我们可以看到独特的差别，即不以营利为目的，它不仅可以将发现带上台面，还可以确保这些发现确实使患者受益。
Richard Soll：太棒了！Scott，您能补充一下吗？
Scott Plotkin：是的。我赞同Annette所说的一切，我将回到之前的评论，即我们的临床前同事所发挥的突出作用（至少就NF2的发现而言），真的非常感谢他们的合作。我们一边观察，一边将这些适应症纳入这项工作。当药物接近人体试验时，我们能提出关键和合理的建议。这个药物可能有希望，也可能最终不会成功。但我们从一开始就知道（并且从一开始就同意），这个合作的最终结果是药物进入人体研究。它不会仅仅是一个对于机制的基础研究。并不是说基础研究不重要，但在这个例子中，我们的目标非常直接。我认为当你知道你的最终目标，是非常有帮助的。我们的同事，我们的临床同事非常支持这一工作，我认为这很特别。
Richard Soll：Michael，你能不能从协作的角度描述一下你和各方之间的互动？
Mike Humphries：我很乐意分享。我是一名临床前科学家。George，我不确定您是否了解，我曾在ARIAD Pharmaceuticals工作，brigatinib最初是由这家公司研发的。我在临床前科学领域有着长久的经验，brigatinib是一种选择性的ALK抑制剂，它还可以抑制另一种称为ROS1的蛋白。Brigatinib抑制ROS1蛋白的能力与ALK非常相似，但效力更弱，并且还能在较小程度抑制其他激酶靶标，这在临床上可能具有重要意义。
这款药物有几个潜在靶标，我不得不说我看到的临床前数据令人着迷，且药效明显，我相信这正是我们对这项试验感兴趣并进一步研发的基础。
Richard Soll：Brigitte，您参与了很多有趣的合作。您是如何开始参与到这款药物的工作中的呢？
Brigitte Widemann：我赞同大家刚才所说的内容。回到您之前所提的我们工作的独特之处，作为儿科肿瘤学家我已经对NF有所了解，当我参加CTF赞助的NF2年会时，我为之深深吸引，并结识了一些基础研究人员、临床研究医生。一开始，基础研究人员认为我们做的事情很疯狂，但我们之间的合作非常紧密。药物研发是我的工作。我会完成我们迅速确定的重点工作。
接下来回答您的问题。NF2肿瘤是由RAS通路上调驱动的，RAS通路在人类癌症中的上调很常见，因此我们认为这并不难，可以解决。我们通过癌症治疗评估程序与申办者一起开展了临床试验，并发现了转移酶抑制剂。
过去有两个试验药物都没有成功。我们在NCI进行了一项（NF）疾病自然史研究，开发了如何测量这些肿瘤、追踪它们以及理解发病症状的方法，这是非常耗费成本的，在某些时候，领导甚至说我们应该停止这项研究。我很高兴听到FDA确实非常想了解这些数据。这带来了MEK抑制剂的诞生。
在我们开始试验时有一些临床前数据，支持我们开始临床试验。临床前研究数据表明另一种MEK抑制剂selumetinib在这些小鼠中均能正常发挥作用，而此前其他方法没能行得通。这款药物得到验证是巨大的进步。
这就是我参与合作的方式。我想提及的是，这次合作另一个非常重要的方面是，一些工作需要与各方面的合作伙伴一道参与，包括阿斯利康、罕见病社区内部以及REiNS组织的专家。我们去FDA进行非正式讨论，以让他们得到更多信息，并向他们学习有关NF的知识、以及如何共同开发研究终点。这是非常紧密的合作，事实上，我几乎觉得FDA是整个领域的合作者，因为他们是如此有见地，对我们的发展很有帮助。
Annette Bakker：我想补充两点。首先，我完全同意Brigitte的观点，如今与FDA合作非常出色。他们是合作者。现在，我感到特别是在罕见病社区中，我们与FDA进行了惊人的合作，例如我们今天早上举行了基因治疗网络研讨会，FDA生物制品的负责人就是嘉宾之一。因此，FDA实际上是研发的一部分，他们希望为患者提供药物。
第二个我认为非常重要的因素是，患者在NF社区中的作用。我认为它非常独特。我们的患者实际上是整个研发过程中的合作伙伴，他们会评估我们的临床研发，他们评估我们的资助项目。他们参与试验终点的开发。他们与等待治疗的传统患者截然不同。
Scott Plotkin：我完全赞同。我要强调的是，其他社区也能够以之为蓝图，这是来自医生、科学家、患者代表的国际性自愿合作。
除了所涉及的医药公司，我的确也纳入了FDA、CTEP和其他机构或团体。任何人都可以来。目的是开发可以帮助人们的药物。自2017年左右开始，患者代表已被整合进来，并且是委员会中具有平等投票权的成员，正如Annette提到的那样，他们的任务是在这些讨论中提供自己独特的观点。而我们知道，研究人员和临床医生具有非常独特的研究和科学知识。
患者有非常独特的个人生活体验，这是医生和其他人所没有的。美国FDA将患者的利益作为提升人体功能、生活得更好、活得更长久的一部分，这确实促使我们更加关注终点。这成为了MEK项目的一些工作的基础。我认为这至关重要，这让我们作为研究人员保持诚实，而且这绝对是可行的。我知道我们正在发布我们在这方面的专门知识，看看其他团队是否有兴趣遵循为我们的社区工作的蓝图。
Richard Soll：George，我想阿斯利康有很多合作经验，KOSELUGO的经验对你来说怎么样？
George Kirk：谢谢。在回答这个问题之前，我只想说，我认可到目前为止大家所说的一切。我做的工作有所不同。但我认为，那些和我们团队一起工作的人让合作变得很容易。他们带来了科学的力量、技术方面以及他们的知识和经验。
当他们谈论他们拥有的数据和他们的想法时，他们愿意对阿斯利康开诚布公，我也愿意倾听他们的想法，从我们的角度来看，这非常有效。Scott前面也提到，这确实称得上是未来合作的一个蓝图药物。
回到你的问题，我想强调为什么有这种合作对我来说如此重要。没有这种合作，KOSELUGO就不会在美国获批。事情就这么简单。如果没有CTF来帮助和塑造临床前科学，没有CTEP的相助，我们也无法展开1期研究，我们就不会在这里进行讨论。从阿斯利康的角度来看，我们必须感谢CTF、CTEP和NCI切切实实地推动。
关于合作为何重要的第二点，在与NTAP（神经纤维瘤病治疗加速计划）Jaishri Blakeley博士以及其他人的合作中：我们表现得就像一股绳。我们不是各自为战，而是作为一个团队做到了这一点。这是非常独特的，并且对于成功合作至关重要。
Richard Soll：请Brigitte回答一个来自听众的问题，为MEK抑制剂设计正确方案的最大挑战是什么？
Brigitte Widemann：这是一个很好的问题。在我们进行1期研究时，我们采用了非常传统的方法，我们找到了最佳剂量，并研究了药代动力学。但我清楚地记得在一次会议上，FDA说你们必须展示对患者有什么益处。然后我们坐下来，讨论药物有望影响的肿瘤可能在眼里，可能在呼吸道，可能在膀胱上方。我们需要证明一套不同的终点和结果指标的益处，除了肿瘤缩小外，还需要在临床上观察每位患者的其他指标。这确实是一项艰巨的任务，我总是有点担心无法显示出获益，因为肿瘤是如此多变，而且已经存在了很长一段时间。不过，在肿瘤已经存在了数年之后，我们真的看到了益处。
我毫不怀疑KOSELUGO（selumetinib）对患者有效，但这是有效的策略吗？FDA、阿斯利康和REiNS计划将肿瘤体积减小作为主要终点，因为我们可以测量，并且可以持续进行。而且由于尚无针对儿童群体的经过验证的结果指标，因此所有结果指标都是关键次要终点。我们很高兴，我们可以显示改善疼痛的情况，George还提到了一件很有趣的事，即通过一种小插图，向每位患者展示发生了什么变化，同时研究人员也据此判断它是否对患者有益。这是非常非传统的。
大家集思广益，思考如何能最大限度地发挥这一点，这就是应该感谢患者的地方。有些患者可能会接受睡眠研究、肺功能检查、运动和强度范围、视力，等等，这取决于他们有多少症状。这非常具有挑战性，我非常高兴这些测试取得了成果，而且我们的策略似乎很成功。
Richard Soll：现在大多数激酶抑制剂都针对癌症适应症。虽然进展不快，但正在不断积累推进，也已经用于儿科肿瘤。在儿科人群中长期使用这种药物，是否这意味着药物安全性非常好？您能对此进行点评吗？
Brigitte Widemann：我是一名儿科肿瘤科医生，对于我来说，很显然我们必须开始儿科治疗。我们看到患有这种肿瘤的孩子们，在两三岁时就需要使用人工呼吸管。我们需要产业界需要参与进来，这是我们必须研究的儿童问题，因为这些肿瘤生长最快。
但是，当我们在小儿患者中取得成功后，我们开始了另一项临床试验。我们以为成年人的肿瘤生长不快，但成年人的肿瘤有很多临床问题。我们开始了另一项由NCI资助的成年患者研究。我们只有初步数据，但对于成年患者而言也似乎很有希望。成年患者显然应得到同样多的关注。我们非常渴望探索KOSELUGO在成年患者中的益处。George，您是否有补充？
George Kirk：是的，谢谢。先回答安全性方面和主要不良事件方面的问题。Widemann博士和我们小组进行的试验里，就我们所知，不良事件和安全性是可控的，而且大多数不良事件实际上可以在治疗过程中解决，这是个好消息。
需要指出的另一点是，KOSELUGO已经开展了研究。实际上，小儿患者的用药剂量小于我们在成人患者中倾向使用的剂量，我们已经开始看到疗效和安全性的数据。
Richard Soll：谢谢。George，您能谈谈全球药物研发吗？
George Kirk:正如我们在讨论开始提到的，KOSELUGO于4月在美国获得批准，可用于治疗NF1丛状神经纤维瘤病。我们还有其他国家（尤其是欧洲）的上市申请正在提交中，也正在与中国和日本的监管机构进行讨论，这两个国家都要求我们在日本和中国的患者中开展研究，我们计划今年下半年开始对中国患者进行1期/2期研究，希望一切顺利。
我们在美国拥有积极的数据并得到了批准，阿斯利康希望KOSELUGO尽可能多地用于那些患有NF1和丛状神经纤维瘤病的患者。
Richard Soll：感谢补充。让我们回到Scott的蓝图问题。或许我们必须首先问自己一个问题，在这类药物的发现和开发过程中，我们学到了什么？这是否能拓展到其他罕见病中？
Scott Plotkin：我认为该模型具有很好的可扩展性，但这并不容易。这始于1990年代，儿童肿瘤基金会（CTF）当时还叫做国家神经纤维瘤病基金会（National Neurofibromatosis Foundation），发起了一次年度会议，召集了世界各地的顶级科学家。这个罕见病社区是一个温暖、包容的社区，并且随着时间的推移而发展壮大，我认为这构成了各位刚刚听到的一切的骨架，无论是REiNS计划还是临床医生之间的合作。这确实增强了研究人员与CTEP以及医药公司合作的这种意愿。这是我们社区的特色，对此我感到非常自豪。
有两个关键点需要强调。其一，我要请Widemann博士谈谈她接任时的状况。疾病自然史研究对罕见病非常重要，没有人比NCI儿科肿瘤科做得更好。我将这个话题留给她，因为对于罕见病来说，了解自然史非常重要。
其二，是REiNS小组在试验终点上的工作。在罕见疾病中，您往往必须自己制定终点并验证它们，并与FDA和药企及其他重要的团队合作，这很关键，而且可以做到。我们曾经发现进行这些合作非常容易，并且最后找到合适的医药企业合作伙伴。我的经验非常丰富，武田很棒，其他许多公司也是如此。
你必须要有耐心，你可以选择将这些其他工具应用到疾病自然史研究和你的合作中，帮助他们理解为什么他们的化合物以及为什么他们的资源会得到很好地利用。我想有很多东西需要学习。我知道我们社区中的每个人都乐于为其他对此感兴趣的社区提供帮助。Brigitte，我能请您谈谈自然史研究吗？我认为这很重要。
Brigitte Widemann：当然。我也想强调我们尝试向其他社区学习了很多内容。NCI的疾病自然史研究始于2008年，当时我们对这些肿瘤的生长方式还没有真正的了解。这是一项资源密集型研究。在某些时候，甚至我的前任负责人都说过：“好吧，你做这个想做多久？”但这确实很重要，而且FDA要求它不仅表明我们使患者受益，而且KOSELUGO确实改变了疾病的自然病程。
我很高兴我们获得了这些数据，阿斯利康与我们共同努力，以确保我们能够以最佳方式分析数据。而且关键的是，在那些没有参加试验的同龄儿童中，这些肿瘤大部分都在生长，几乎没有能缩小超过1%或2%的。这与我们在KOSELUGO的试验中看到的形成鲜明对比。
我非常同意Scott的观点，经过精心设计的自然史研究可能不需要太多资源，但对于任何罕见病都至关重要。
FDA最近发布了针对行业的指南，任何人都可以参考该指南进行自然史研究。我认为这是我们在NCI内部计划中可以做的唯一特别的事情，因为我们不受授予周期的限制，如果短时间内做不出任何结果，我不会被告知我失败了。能够收集这些数据将带来有意义的贡献。
Richard Soll：Scott，你现在专注于NF，不过你也在考虑将其视为涵盖多种疾病的非常广泛的蓝图。
Scott Plotkin：是的。我认为这里有一些罕见病的共同主题。要做所谓的传统的肿瘤学研究非常困难，1期阶段需要10—100人，2期阶段需要50—500人，3期阶段则需要成百上千人。从患者的角度来看，这不太现实，更不用说从经济角度来看了。所以我们需要使用像自然史研究这样的技术，有明确终点的精心设计的研究，我建议一些新颖的试验设计，就像我们希望在平台篮子研究中所做的那样，这将使我们更有效率。
我认为这种灵活的思维方式是可行的，如果你能向医药公司展示为什么这样做是有道理的，并且最终有希望产生成效，那么他们会愿意与你一起走下去。在罕见病中工作中很容易陷入困境，似乎无法让药物获批，那是不对的。我认为，你只需要一些专家帮忙将这些想法汇集在一起，并且有一个团队来推动它。
Annette Bakker：是的，我一直把合作视为一种价值主张。我总是觉得，不是为了合作的问题而去合作。相聚的价值应该大于分离的价值，这才是真正重要的。
关于合作，我要说的四点必需的：信任，愿景，热情，乐趣。如果这四种元素以某种方式结合在一起，则协作成功。此外，资助者也是一个绝对必要的要素。如果我们没有资金，我们将“巧妇难为无米之炊”。
这也是组合的一个非常重要的方面。让人们团结在一起，我认为这就是NF社区的力量。如果我去参加一个会议，除了看“头”，还要看“心”。人们想做好事，希望给患者带来更好的治疗，这也是这个社区的独特之处。听起来可能有点俗气，但是保持动力，保持对你所做的事情的热情是非常重要的。这就是我的蓝图。
Richard Soll：Michael，武田会怎么看待这个问题？显然，武田希望brigatinib会取得积极进展，除此以外，对整个罕见病领域还有其他什么期待？
Mike Humphries：我认为武田是一家患者至上的公司，我们一直在寻找创新疗法、不断发展的科学以及推动科学和医学向前发展的方法。显然，这与我们的主要适应症或药物背后的主要驱动因素有关，对于brigatinib而言，它治疗的是ALK阳性非小细胞肺癌。那是具有这些特定类型的分子改变的最广泛的患者。但是正如我们所说的那样，brigatinib还有其他方向。
我们当然有兴趣探索这些领域，并竭尽所能为患者提供价值，并与我们在医疗领域的同伴以及相关机构紧密合作。
Richard Soll：George，阿斯利康对蓝图模型有何想法？
George Kirk：我认为这适用于所有的罕见病。我同意Mike的看法。我认为武田和阿斯利康有着非常相似的理念，因为科学是我们在NF1研究中所做研究的前沿。对于NF2来说，科学正在推动它向前发展。我认为公司有这样一种理念，对科学创新持开放态度，就有望取得成功。这可以应用到所有的罕见病上（它肯定会发生）。这是有挑战性的，但同时也是非常有益的。因为我们知道,患者得到了益处。这对我们来说是最重要的。
即使你是在研究一种罕见病，如果你知道有患者最终受益，如果你一直把它记在心里，那么你就能成功。
Richard Soll：好的，非常感谢。活动接近尾声，请大家进行总结。从Brigitte开始。
Brigitte Widemann：我非常享受本次座谈。希望以后我们会因为很多其他原因再次举行这样的讨论会，为取得的其他成功而庆祝。我特别要感谢所有人，我相信还有很多要感谢的人还没有提到。这确实是一个很大的群体，功劳属于每一个参与其中的人，谢谢你们！
Mike Humphries：再次感谢您让我有机会参加今天的会议。今天我从各位专家那里学到了很多，我们非常期待看到Plotkin博士的brigatinib试验的开展与不断推进，并为患者带来益处 。
Annette Bakker：再次感谢邀请我参加这个座谈。为NF患者工作是一项真正的荣誉，与这么多有志于终结NF的聪明人在一起也是一项真正的荣誉。所以我非常感谢每一个人。
George Kirk：谢谢你邀请我参加今天的座谈，非常非常有趣，我一直很喜欢和这次座谈的所有人一起工作，所以感谢药明康德的邀请。我只想在结束的时候，对患者及其家庭和NF1社区说声谢谢，因为没有他们，我们没有人会坐在这里讲述这个故事。
Richard Soll：Scott，您能帮我们做下总结吗？
Scott Plotkin：谢谢把这项任务交给了我。当然，我赞同在最后感谢患者和我们的同事时所说的一切。我唯一想说的是，在罕见病领域，没有比现在更令人兴奋的时刻了。随着形形色色分子、临床前筛选以及合作蓝图的涌现，我无法形容它是多么有趣、多么令人兴奋、多么充满希望。
如果你是一个新人，并且正在收看本次网络研讨会，那么该是全身心投入的时候了。如果你是像我一样有着丰富的经验，那么希望你会喜欢本次旅程。对我而言，很特别的一点是与他人、患者、研究人员、基金会等进行协作的真正乐趣，而且我认为本次座谈对此进行了很好的说明，感谢您允许我参加本次会议。
Richard Soll：谢谢大家！显然，合作在创造变革性药物中起着非常重要的作用，在selumetinib身上，我们已经看到了这一点，我们也希望在Scott平台的brigatinib试验以及未来的其他药物中同样看到积极成果。非常感谢你们，希望我们正在讨论的这种模型将广泛适用于其他罕见病，感谢大家在此付出的时间。
再次感谢儿童肿瘤基金会、摩根士丹利、高盛、华泰证券、华兴资本、瑞银集团、启明创投、强生创新、德勤、Zoom、向日葵儿童、泡泡家园神经纤维瘤病关爱中心、蔻德罕见病中心、阿里健康、返朴、NEJM医学前沿、豌豆Sir、医学界、微解药、生物探索等对活动的大力支持。也感谢凤凰网、网易新闻、医学界、微解药、以及肿瘤资讯在各自平台上的同步直播。
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
