一玛非、镇静与催眠药
苯二氮 类药物结构特点
(１)Ａ 环:Ａ 环上 ７－位的取代基的性质对生物活性影响较大玛非。当 ７ 位引入吸电子取代基时，药物活性明显地增强，如氟西泮，吸电子越强，作用越强，其次序为 ＮＯ２ >Ｂｒ>ＣＦ３ >Ｃｌ。
(２)Ｂ 环:地西泮体内代谢时在 ３ 位上引入羟基可以增加其分子的极性玛非，易与葡萄糖醛酸结合排出体外。但 ３ 位羟基衍生物可保持原有药物的活性，临床上较原药物更加安全。
(３)Ｃ 环:５ 位上无苯基取代的化合物没有镇静催眠活性。５ 位苯环的 ２′位引入体积小的吸电子基团如 Ｆ、Ｃｌ 可使活性增强。在 １，４－苯二氮 的 １，２ 位并上三唑环，不仅可使代谢稳定性增加，而且提高了与受体的亲和力，活性显著增加。如艾司唑仑、阿普唑仑和三唑仑。
非苯二氮类药物
非苯二氮 结构的镇静催眠药主要有:咪唑并吡啶结构药物唑吡坦和吡咯酮药物佐匹克隆，佐匹克隆结构中含有一个手性中心，右旋异构体为艾司佐匹克隆，具有很好的短效催眠作用，而左旋体无活性且易引起毒副作用。
二、抗癫痫药物
巴比妥类及相关药物
(１)巴比妥类药物(又称丙二酰脲)的代谢方式主要是经肝脏的生物转化，其中包括 ５ 位取代基的氧化、Ｎ 上脱烷基、２ 位脱硫、水解开环等，属于国家特殊管理的二类精神药品。
(２)将巴比妥类药物的一个－ＣＯＮＨ－换成－ＮＨ－即得到乙内酰脲类。乙内酰脲本身无抗癫痫作用，当 ５ 位两个氢被苯基取代后得到苯妥英，临床用其钠盐苯妥英钠，抗惊厥作用强。苯妥英钠具有“饱和代谢动力学”的特点。
考点２ 二苯并氮类药物
卡马西平:三环类，用于治疗三叉神经痛，苯妥英钠等其他药物难以控制的癫痫大发作、复杂的部分性发作或其他全身性发作。卡马西平的 １０－酮基衍生物是奥卡西平可以阻断脑内电压依赖性的钠通道，也有很强的抗癫痫活性。
三、抗精神病药物
吩噻嗪类
(１)代表药物是氯丙嗪，临床上常用来治疗以兴奋症为主的精神病，主要副作用是锥体外系作用。
(２)氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神病药物，遇光会分解，生成自由基并与体内一些蛋白质作用，发生过敏反应。
(３)吩噻嗪类药物母核为吩噻嗪环，２ 位 Ｒ１引入吸电子基团时可增强活性。抗精神病的作用强度与 ２ 位 Ｒ１取代基的吸电子性能成正比，２ 位 Ｒ１取代基对活性大小的影响是 ＣＦ３ >Ｃｌ>ＣＯＣＨ３ >Ｈ>ＯＨ。２ 位乙酰基取代可降低药物的毒性和副作用。
(４)吩噻嗪母核上的氮原子(１０位)的取代基对活性的影响很大，1０ 位 Ｎ 原子常为叔胺，也可为氮杂环，以哌嗪取代的侧链作用最强。
(５)氟奋乃静的作用时间只能维持一天，利用其侧链上的伯醇基，制备其长链脂肪酸酯类的前药，可使药物维持作用时间延长。
(６)母核吩噻嗪环易被氧化，有光毒化过敏反应，避免光照射。注射液中需加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素 Ｃ 等抗氧剂，以阻止氧化变色。
其他三环类药物
(１)将吩噻嗪环上 １０ 位氮原子用磷原子取代，则得到噻吨类，又称硫杂蒽类药物。代表药物:氯普噻吨、珠氯噻醇。此类药物一般是顺式异构体的抗精神病的活性大于反式异构体。
(２)将吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亚胺基取代得到二苯并二氮类和二苯并硫氮类药物，其代表药物为氯氮平和氯噻平。
非三环类药物
利培酮和齐拉西酮是根据骈合原理设计出的非经典药物。利培酮体内的活性代谢物是帕利哌酮。
四、抗抑郁药
抗抑郁药分类
(１)去甲肾上腺素重摄取抑制剂———阿米替林、丙米嗪、多塞平。
(２)５－羟色胺重摄取抑制剂———氟西汀、氯氟沙明、氟伏沙明、舍曲林、文拉法辛、西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀。
去甲肾上腺素重摄取抑制剂
(１)二苯并氮 类
①丙米嗪是利用生物电子等排原理，将吩噻嗪类分子中的硫原子以生物电子等排体亚乙烯基－ＣＨ ＝ ＣＨ－或亚乙基－ＣＨ２ －ＣＨ２ －取代后，得到的二苯并氮类抗抑郁药。主要代谢成 ２－或 １０－羟化代谢产物和 Ｎ－去甲基化的地昔帕明，代谢产物有活性。②氯米帕明是在丙米嗪 ２ 位引入氯原子的抗抑郁药物，它在肝脏代谢生成活性的代谢产物去甲氯米帕明。
(２)二苯并庚二烯类:采用生物电子等排体原理，将丙米嗪的氮原子以碳原子取代。阿米替林具有双苯并稠环共轭体系并且侧链含有脂肪族叔胺结构，对日光较敏感，易被氧化，故需避光保存，活性代谢产物去甲替林，抗抑郁作用比丙咪嗪强。
(３)二苯并 嗪类:多塞平是以 ８５ ∶ １５ 的 Ｅ 型和 Ｚ 型异构体的混合物来给药的，其中 Ｚ 型异构体抑制 ５－羟色胺重摄取的活性较强，Ｅ 型异构体抑制去甲肾上腺素重摄取的活性较优。
５－羟色胺(５－ＨＴ)重摄取抑制剂
(１)氟西汀及其代谢产物去甲氟西汀都选择性地抑制中枢神经系统对 ５－ＨＴ 的再吸收。
(２)舍曲林为含两个手性中心，目前使用的是 Ｓ，Ｓ－( ＋)构型异构体，代谢产物有活性。
(３)氟伏沙明的优点是没有兴奋和镇静作用，也不影响单胺氧化酶的活性及 ＮＡ 的重摄取。
(４)文拉法辛属于 ５－羟色胺－去甲肾上腺素重摄取抑制剂，其小剂量时主要抑制 ５－ＨＴ 的重摄取，大剂量时对 ５－ＨＴ 和 ＮＥ 的重摄取均有抑制作用。文拉法辛和它的活性代谢物 Ｏ－去甲文拉法辛，都有双重的作用机制。
(５)西酞普兰是分子含有苯并呋喃结构的 ５－羟色胺重摄取抑制剂，有一个手性碳，但药用为外消旋体。艾司西酞普兰是西酞普兰的 Ｓ 对映体，抗抑郁活性为西酞普兰的 ２ 倍。
(６)帕罗西汀包含两个手性中心，市售帕罗西汀的构型是(３Ｓ，４Ｒ) －( －) －异构体。生物利用度不受抗酸药物或食物的影响。稳态时显示出非线性的药代动力学特征。
五、镇痛药
吗啡受体主要结合点
包括:①一个负离子部位；②一个适合芳环的平坦区；③一个与烃基链相适应的凹槽部位。
天然生物碱及其类似物
(１) 吗啡是具有菲环结构的生物碱，由 ５ 个环稠合而成，含有 ５ 个手性中心，立体构象呈 Ｔ 型。有效的吗啡构型是左旋吗啡。
(２)３ 位是具有弱酸性的酚羟基，１７ 位是碱性的 Ｎ－甲基叔胺，因此，吗啡具有 酸碱两性。临床上用吗啡的盐酸盐。
(３)吗啡及其盐类的化学性质不稳定，在光照下即能被空气氧化变质，这与吗啡具有苯酚结构有关。氧化可生成伪吗啡和 Ｎ－氧化吗啡。伪吗啡亦称双吗啡，毒性增大。故本品应避光，密封保存。
(４)吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子重排，生成阿扑吗啡。阿扑吗啡为多巴胺激动剂，临床上用作催吐剂。
(５)口服生物利用度低，故一般制成注射剂或缓释片。
(６)将吗啡 ３ 位羟基甲基化得到可待因，可待因具有较强的镇咳作用。
(７)吗啡 ３ 位、６ 位羟基同时酯化，得到二乙酰吗啡即海洛因，将吗啡的 Ｎ－甲基被烯丙基、环丙基甲基或环丁基甲基等取代后，得到烯丙吗啡和纳洛酮等，为吗啡受体的拮抗剂。纳洛酮用于吗啡类药物中毒的解救，美沙酮用于海洛因成瘾的戒除治疗。
(８)将可待因的 ６ 位羟基氧化成酮，同时将 ７ 位的双键氢化得到的镇痛药物羟考酮为阿片受体纯激动剂。无极量限制，镇痛作用无封顶效应。羟考酮控释片具有双相吸收模式，减少了患者服药的次数，使患者对药物具有良好的顺应性。
合成镇痛药分类
①哌啶类(吗啡结构保留 Ａ、Ｄ 环):哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼等；②氨基酮类:美沙酮；③其他类:布桂嗪、曲马多。
哌啶类
(１)哌替啶是 ４－苯基哌啶类，结构中酯羰基的邻位有苯基存在，空间位阻大，水溶液短时间煮沸不至于被水解。代谢物去甲哌替啶代谢慢，积蓄，易诱发癫痫，不推荐用于慢性疼痛。
(２)芬太尼亲脂性高，易于通过血脑屏障，起效快，作用强，作用时间短，这源于芬太尼脂溶性大，在体内迅速再分布造成药物浓
度下降。
(３)属于前体药物的瑞芬太尼无累积性阿片样效应，酯键易水解，注射给药，体内迅速水解无活性的羧酸结构，不蓄积。临床用于诱导和维持全身麻醉期间止痛、插管和手术切口止痛。
氨基酮类
代表药物是美沙酮。美沙酮的左旋体镇痛作用强，右旋体作用极弱，左旋体用于海洛因成瘾的戒断治疗，镇痛作用强，药用外消旋体，成瘾性小，戒断症状轻。
其他合成镇痛药
(１)布桂嗪又名强痛定，是阿片受体的激动－拮抗剂。临床上用于各种疼痛，如神经痛、手术后疼痛、腰痛、灼烧后疼痛、排尿痛及肿瘤痛。连续使用可致耐受和成瘾。
(２)曲马多是微弱的从阿片受体激动剂，分子中有两个手性中心，临床用其外消旋体。代谢生成 Ｏ－脱甲基曲马多，镇痛作用为曲马多的 ２ ~ ４ 倍，曲马多的镇痛作用显著。用于中重度、急慢性疼痛的止痛，对呼吸抑制的作用小，成瘾性也小。可代替吗啡用于中度至重度术后或慢性疼痛的镇痛。
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